Beagle犬皮下注射赖脯胰岛素28天毒性

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书 书鼠程度更重; ② 心脏: SD 大鼠出现心肌变性、坏死甚至溶解，成纤维细胞增生或纤维化，恒河猴出现心肌细胞变性、间质淤血、水肿、个别轻微纤维组织增生; ③ 骨髓组织: SD 大鼠出现胸骨骨髓三系细胞( 红系、粒系、巨核系) 重度增生抑制、部分骨髓腔骨化、纤维化或纤维母细胞增生; 恒河猴出现胸骨骨髓造血细胞的中度增生抑制，部分骨髓腔呈现脂肪细胞增多; ④ 脾和肠系膜淋巴结: SD 大鼠脾脏白髓萎缩、淋巴细胞减少，红髓内组织细胞增多，肠系膜淋巴结皮质萎缩、淋巴细胞减少，淋巴窦内组织细胞增多; 恒河猴肠系膜淋巴结 B 区淋巴细胞减少，未形成明显的生发中心，脾脏未见明显异常病理改变; ⑤ 肝: 部分 SD大鼠出现肝细胞肿大、微空泡变性、核分裂像增多和片状坏死等改变，恒河猴肝脏未见明显异常病理改变; ⑥ 生殖系统: 雄性生殖系统: SD 大鼠和恒河猴均出现睾丸萎缩、生精上皮细胞坏死、消失，附睾及睾丸曲细精管内无精子、部分附睾管内有大量脱落细胞碎屑，前列腺萎缩; 雌性生殖系统: SD 大鼠卵巢内黄体细胞或卵泡细胞轻度变性、凋亡，恒河猴卵巢未见明显异常病理改变; ⑦ 肾上腺: SD 大鼠肾上腺皮质细胞肿大、变性，恒河猴肾上腺未见明显异常病理改变; ⑧ 胰腺: 恒河猴胰腺腺泡细胞空泡变性、腺泡结构紊乱、分泌颗粒减少，胰岛与外分泌部胰腺分界不清; SD 大鼠胰腺未见明显异常病理改变; ⑨ 胃肠道: 部分 SD 大鼠十二指肠、回肠、结肠粘膜上皮细胞凋亡，部分大鼠回肠集合淋巴小结内淋巴细胞也可见凋亡，恒河猴胃肠道未见明显异常病理改变。

同时给药组 SD 大鼠肝出现大量髓外造血灶和脾内巨核细胞增多，系动物髓外造血旺盛的表现，主要继发于动物骨髓造血细胞增生抑制; 但恒河猴未见明显的髓外造血现象。结论 恒河猴比 SD 大鼠的病变程度略轻，耐受性更强，可能更接近于人的反应水平，试验设计的剂量对临床应用参考价值更大。关键词: 抗肿瘤药; 毒性; 动物E-mail: jiangxin@szxszk． comBeagle 犬皮下注射赖脯胰岛素 28 天毒性陆永新( 苏州西山中科药物研究开发有限公司 江苏 苏州 215104)摘要: 目的 观察 Beagle 犬皮下注射重组赖脯胰岛素注射液后可能的毒性反应及其严重程度，观测受试物可能引起的临床不良反应及其性质、程度、量效及时效关系、可逆性; 揭示毒性作用靶器官或靶组织，推测临床试验的起始剂量及安全剂量范围，为临床用药提供参考。方法 30 条 Beagle 犬，雌雄各半，给药开始时体重 6．0 ～9．6 kg，按体重分层随机分为 5 组，每组各3 雄3 雌，分别为赋形剂对照组，重组赖脯胰岛素注射液1犬皮，3 和6 IU·kg－1 及阳性对照组( 6 IU·kg －1 ) 经颈背部皮下注射4 周，每天1 次，给药期结束每组解剖2 雄2 雌，各留1 雄1 雌进行恢复期观察，恢复期2 周。

临床症状观察、体重、进食量、眼科检查、体温、心电图、血糖、血液学、血液生化学、血凝检查、尿液检测、组织病理学检查等，并伴随进行安全性药理，毒代动力学，免疫原性检测。结果 在实验期间，无动物死亡; 给予重组赖脯胰岛素注射液后主要的不良反应为重组赖脯胰岛素注射液自身药理作用所引发的低血糖及低血糖反应，在本实验条件下，低血糖反应的发生情况未见剂量效应与性别差异，犬发生低血糖反应后经葡萄糖补充后均可恢复正常。眼科检查，体重，体温，摄食量，心电图，血液学犬皮，血凝，血液生化学，尿液检查，骨髓细胞检查，组织病理学检查等均未发现与受试物相关的明显毒性反应。毒代动力学检查表明: 在本实验条件下，Bea-gle 犬单次皮下注射重组赖脯胰岛素注射液的毒代参数 AUC 和 C max 与重组赖脯胰岛素注射液剂量线性相关，符合线性动力学特征; 在本实验剂量范围内多次( 28 次) 皮下注射重组赖脯胰岛素注射液没有引起药物明显蓄积。免疫原性检测显示，Beagle 犬皮下注射重组赖脯胰岛素注射液 2 周、4 周和恢复期末均未产生抗重组赖脯胰岛素特异性抗体 IgG，重组赖脯胰岛素注射液对 Beagle 犬无免疫原性。

结论 在本试验条件下，皮下注射重组赖脯胰岛素注射液后主要的临床症状为低血糖相关症状，此症状与供试品的药理作用一致，多次给药不引起药物蓄积和毒代动力学参数改变; 重组赖脯胰岛素注射液对 Bea-gle 犬不具有免疫原性; 未发现毒性靶器官。在本试验条件下，Beagle 犬皮下注射重组赖脯胰岛素注射液 4 周，最大无毒性反应剂量为 6 IU·kg－1 。关键词: 重组赖脯胰岛素; 毒性; 毒代动力学E-mail: luyongxin@szxszk． com生物素化鼠抗人 CD34 单克隆［QBEND/10］抗体( ab30375) 在新鲜冰冻食蟹猴组织中的组织交叉反应徐银妹，孟 丽，李凤琨，姜 颖，张 亮( 苏州药明康德新药开发有限公司，江苏 苏州 215104)摘要: 目的 为了探明生物素化鼠抗人 CD34 单克隆［QBEND/10］抗体( ab30375) 在新鲜冰冻食蟹猴组织中的交叉反· 4 5 5 · 中国药理学与毒理学杂志 2013 年 6 月第 27 卷第 3 期 Chin J Pharmacol Toxicol，Vol 27，No 3，Jun 2013

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